GMP净化车间洁净室（区）监测操作规程
一、目的：建立GMP净化车间洁净室（区）监测操作规程，规范洁净室（区）的各项监测，确保洁净区环境符合相关规定。
二、适用范围：满足新版GMP（2010年修订）要求的洁净室（区）环境监测。
三、职责：
1、车间化验室检验人员负责对洁净区的非在线监测悬浮粒子和微生物填写请样单递送制剂分厂化验室。
2、当班生产班组负责对所使用洁净区的温度、湿度、风速和风量、压差等进行监测。操作工负责对小容量注射剂Ⅰ线A级洁净区的悬浮粒子进行在线监测，当班工段长负责对Ⅱ线A级洁净区和B级洁净区主要功能间的悬浮粒子进行在线监测，车间化验室检验人员负责对主要功能间的非在线监测微生物（沉降菌，浮游菌，表面微生物）进行监测并出具报告，异常情况及时向主管领导汇报。
3、技术主任、车间质监员负责每年对所使用的洁净室（区）的监测数据进行汇总、分析，监督各项监测结果是否在警戒限度和纠偏限度之内，以及超出警戒限度和纠偏限度的纠正预防措施的制定和执行。
4、技术主任、技术员负责105车间洁净室（区）监测管理规程执行情况的监控及修订。
四、内容：
1.每月开班处理时，车间化验室人员按沉降菌、浮游菌、表面微生物的监测频次，及时填写请样单送分厂化验室；分厂化验室按要求定期检测小容量I线洁净区的非在线悬浮粒子和微生物、小容量II线非主要功能间非在线悬浮粒子和微生物。
2.车间化验员负责小容量Ⅱ线A级洁净区和B级洁净区主要功能间的微生物（沉降菌、浮游菌、表面微生物）检测，按《洁净室（区）沉降菌监测操作规程》、《洁净室（区）浮游菌监测操作规程》、《洁净室（区）表面微生物测操作规程》及规定频次（具体频次见6）操作并做好相应的监测记录。
3.为确保洁净室（区）的悬浮粒子数和微生物数及温、湿度，风速、风量、压差符合使用要求，洁净区各生产工序需对洁净室（区）按规定频次（具体频次见5）监测，监测后及时填写记录。批生产记录的审核应包括对环境监测的结果进行审核。
4、应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子和微生物进行监测：
4.1洁净区内日常动态监控要根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估进行监控，洁净区主要功能间日常采样可参照相应的采样点分布图（见附件1）。
4.2A级洁净室（区）在静态条件下，应符合A级标准要求。在灌封的全过程中，包括设备组装操作，应对A级洁净室（区）进行悬浮粒子在线监测，当连续或有规律地出现少量≥5.0μm的悬浮粒子时或悬浮粒子的监测结果不符合标准时，应按《偏差管理规程》进行调查处理。生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经20分钟自净后，洁净区的悬浮粒子应当达到静态标准。
4.3悬浮粒子数、沉降菌数、浮游菌数和表面微生物数达到或超过警戒限度时，车间需要引起警觉，要进行复查，如重新监测结果低于警戒限度，则可以认为调查完成，复查结果依然高于警戒限度，需查明原因并采取增加监测频次等预防措施进行控制，防止类似情况再次发生。
4.4当悬浮粒子数、沉降菌数、浮游菌数和表面微生物数达到或超过纠偏限度时，应立即停产，调查导致环境超标的原因，评估生产和取样过程中的人员的培训情况、操作人员的技术，评估生产过程中车间的清洁消毒程序、房间的完整性、产品的风险、清场记录及清洁和消毒方法等与微生物污染风险有关的行为，进行偏差分析，根据实际情况制定相应的纠正措施，保证生产和取样各种控制措施能严格执行，并回顾评价纠偏措施的有效性。同时，对洁净室（区）的监测数据进行汇总、分析，根据历史数据评估其对产品的影响。
5、洁净室（区）温湿度、风量和风速及压差的监测频次见下表：
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区域
内容
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A级
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B级
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C级
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D级
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温
湿
度
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监测工具
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温湿度计，如连续记录时，取最低平均值
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标准
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温度18-26℃，相对湿度40-70%（灌封间温度20-28℃，相对湿度35-60%，其他特殊情况另定）
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测定位置
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室内
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测定频次
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1次/批（生产前）
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风
量
和
风
速
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监测工具
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风速计
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标准
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0.36-0.54m/s
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风口实测风量与设计风量之差在设计风量的±15%之内
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测定位置
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室内进风口
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测定频次
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1次/周
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1次/月
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1次/季
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压
差
|
监测工具
|
压差计
|
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标准
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洁净区与非洁净区≥10Pa；不同洁净级别的洁净区≥10Pa；
相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度≥5Pa；
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测定位置
|
室内
|
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测定频次
|
1次/批（生产前）
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6、关键操作间日常动态监测项目和频次见下表：
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区域
内容
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A级
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B级
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C级
|
D级
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主要
功能间
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非主要功能间
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悬浮粒子
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监测工具
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安瓿拉丝灌封机在线监测系统
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尘埃粒子计数器
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标准（个/m3）
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见附表一
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测定频次
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在线监测/批
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1次/月
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1次/季度
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沉降菌
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沉降碟
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标准（φ90mm）cfu/4小时
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见附表二
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C+A:1次/月
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1次/天
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1次/月
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1次/季度
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B+A:1次/批
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浮游菌
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监测工具
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浮游菌采样器，其中B级背景下的A级洁净区采用浮游菌在线监测系统
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标准（cfu/m3）
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见附表二
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测定频次
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C+A:1次/月
|
1次/天
|
1次/月
|
——
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B+A:在线监测/批
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表面微生物
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接触皿
|
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标准（φ55mm）cfu/碟
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见附表二
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测定频次
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C+A:1次/月
|
1次/天
|
1次/月
|
——
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B+A:1次/天
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说明
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1、A、B、C级洁净室（区）的沉降菌和浮游菌按上表中监测频率任选一项或交替进行监测。
2、D级洁净室（区）沉降菌每季度监测1次。
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附表一：
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洁净度级别
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悬浮粒子最大允许数/立方米
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静态
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动态(3)
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≥0.5μm
|
≥5.0μm(2)
|
≥0.5μm
|
≥5.0μm
|
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A级(1)
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3520
|
20
|
3520
|
20
|
|
B级
|
3520
|
29
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352000
|
2900
|
|
C级
|
352000
|
2900
|
3520000
|
29000
|
|
D级
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3520000
|
29000
|
不作规定
|
不作规定
|
注：
（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。
（2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免≥5.0μm悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。(洁净室网http://www.iwuchen.com/)
（3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。
附表二：洁净区微生物监测的动态标准(1)如下：
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洁净度级别
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浮游菌
cfu/m3
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沉降菌（f90mm）
cfu /4小时(2)
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表面微生物
|
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接触（f55mm）
cfu /碟
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5指手套
cfu /手套
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A级
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<1
|
<1
|
<1
|
<1
|
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B级
|
10
|
5
|
5
|
5
|
|
C级
|
100
|
50
|
25
|
——
|
|
D级
|
——
|
100
|
——
|
——
|
注：
（1）表中各数值均为平均值。
（2）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。
7、悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度见下表
悬浮粒子数警戒限度和纠偏限度标准：
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洁净度级别
|
悬浮粒子数：个/m3(静态测试)
|
|
≥0.5μm
|
≥5μm
|
|
警戒限度
|
纠偏限度
|
警戒限度
|
纠偏限度
|
|
A级
|
2000
|
3000
|
10
|
15
|
|
B级
|
2000
|
3000
|
10
|
20
|
|
C级
|
300000
|
330000
|
2000
|
2500
|
|
D级
|
3000000
|
3300000
|
20000
|
25000
|
|
洁净度级别
|
悬浮粒子数：个/m3(动态测试)
|
|
≥0.5μm
|
≥5μm
|
|
警戒限度
|
纠偏限度
|
警戒限度
|
纠偏限度
|
|
A级
|
2000
|
3000
|
10
|
15
|
|
B级
|
300000
|
330000
|
2000
|
2500
|
|
C级
|
3000000
|
3300000
|
20000
|
25000
|
|
D级
|
—
|
—
|
—
|
—
|
沉降菌动态监测警戒限度和纠偏限度标准cfu/4小时（φ90mm）：
|
洁净度级别
|
警戒限度
|
纠偏限度
|
|
A级
|
—
|
—
|
|
B级
|
3
|
4
|
|
C级
|
30
|
40
|
|
D级
|
80
|
90
|
浮游菌动态监测警戒限度和纠偏限度标准cfu/m3：
|
洁净度级别
|
警戒限度
|
纠偏限度
|
|
A级
|
—
|
—
|
|
B级
|
6
|
8
|
|
C级
|
80
|
90
|
表面微生物动态监测警戒限度和纠偏限度标准：
|
洁净度级别
|
警戒限度
|
纠偏限度
|
|
接触（φ55mm）
cfu/碟
|
5指手套
cfu/手套
|
接触（φ55mm）
cfu/碟
|
5指手套
cfu/手套
|
|
A级
|
—
|
—
|
—
|
—
|
|
B级
|
3
|
3
|
4
|
4
|
|
C级
|
15
|
—
|
20
|
—
|
8、相关文件：《偏差管理规程》、《洁净室（区）悬浮粒子监测操作规程》、《洁净室（区）浮游菌监测操作规程》、《洁净室（区）沉降菌监测操作规程》、《洁净室（区）表面微生物测操作规程》
9、相关记录：——
10、文件发放范围：质量管理部（归档）、105车间
11、变更历史：
|
序号
|
变更执行日期
|
变更原因
|
|
1
|
2016.1.1
|
起草新文件
|